Az Alice in Chains tagjai Seattle-ben találkoztak egymással1987-ben. A tagok együtt laktak és közösen dolgoztak egy kis stúdióban: Layne Staley (ének), Jerry Cantrell (gitár), Mike Starr (basszusgitár) és Sean Kinney (dob) két évvel később már lemezszerződéssel rendelkezett és 1990-ben berobbantak a világ élvonalába. A Man in the Box című dal hatalmas sláger lett, a Facelift című album pedig rögtön milliós példányszámban kelt el.

1992-ben jelent meg második lemezük, a Dirt, amely a kritikusok és a közönség köreiben is hatalmas sikert aratott. Ahogy a szintén Seattle-ből induló Nirvana tagjai, úgy az Alice in Chains is egyre nehezebben viselte az óriási népszerűséget, az állandó turnézást és rájuk nehezedő nyomást.

Először Mike Starr lépett ki a csapatból, akit még tudtak pótolni Mike Inezzel, Ozzy Osbourne basszusgitárosával. Layne Staley drogproblémáit azonban egyre nehezebben tudták kezelni; volt, hogy koncerteket kellett lemondani az énekes állapota miatt. Stúdióban szinte folyamatosan dolgoztak, filmzenéken (Utolsó akcióhős) is, ám a koncertek elmaradtak, még a Metallicával közös turné is.

Layne Staley vezetésével 1996-ban lépett utoljára közönség elé a zenekar; az akusztikus MTV Unplugged koncert később lemezen is megjelent. Itt már egészen nyilvánvaló volt a frontember fizikai legyengülése, a jobb hangzás miatt plusz gitárost kellett alkalmazni és több dalban is Jerry Cantrellnek kellett énekelnie.

Ezután válogatáslemezek, addig kiadatlan felvételek láttak napvilágot, de az Alice in Chains gyakorlatilag nem létezett, bár hivatalosan soha nem oszlottak fel. Az énekes teljesen elszigetelte magát a külvilágtól és nem hagyta el seattle-i otthonát. Holttestét 2002. április 20-án találták meg házában, a halál oka kábítószer-használat által kiváltott szívroham volt. Layne Staley halála megrázta a rockvilágot, több előadó dedikálta új szerzeményét emlékére és a legnagyobb sztárok énekelték el dalait koncertjeiken.

2005-ben az Alice in Chains három tagja újra összeállt, hogy a cunami áldozatainak megsegítésére rendezett segélykoncerten fellépjenek. A következő évben turnéra indultak William DuVall énekessel, aki Cantrell szóló projektjeiben már korábban is szerepelt.

Tavalyelőtt jelentették be, hogy a zenekar tovább dolgozik, új albumot készít és 2009-ben turnéra indul. Ígéretüket betartották, idén szeptember 29-én kerül boltokba új CD-jük Black Gives Way to Blue címmel és ezzel egy időben megkezdik turnéjukat is, amely november 27-én érkezik Budapestre, hogy a Petőfi Csarnokban végre a magyar rock rajongók is láthassák a csapatot.

A zenekar eddigi pályafutása során több mint 30 millió albumot adott el, amellyel a Nirvana, a Pearl Jam és a Soundgarden mellett a műfaj egyik legsikeresebb és legelismertebb bandájává vált. Olyan slágerek fűződnek a nevükhöz, mint a Man in the Box, a No Excuses, a Love Hate Love, a Rooster, a Down in a Hole vagy a Grind.