Gyerekkorára anyja korai halála vetett árnyékot, nővérével együtt apja nevelte fel. Írónak készült, de egy idő után felhagyott a próbálkozással, mert úgy érezte, nem elég tehetséges. Amikor már híres színészként megkérdezték tőle, hogy mi a véleménye a modern irodalomról, azt válaszolta: "Nem tudom, abbahagytam az olvasást, amikor abbahagytam az írást". 1945-ben haditengerésznek állt, négy évig az arlingtoni katonai temetőben teljesített szolgálatot. Visszaemlékezései szerint a sorozatos temetések miatt nyúlt a pohárhoz, amelyet aztán már élete végéig nem tett le. Leszerelése után újságírást kezdett tanulni, s tagja lett a Missouri Egyetem drámakörnek is. Egy év után New Yorkba utazott szerencsét próbálni, s már első szerepével felhívta magára a kritikusok figyelmét, a feltörekvő színészről még a Time magazin is említést tett.
A film világába Otto Preminger 1959-es Egy gyilkosság anatómiája című filmjével robbant be, James Stewart tárgyalótermi ellenfeleként a legjobb férfi mellékszereplő kategóriájában Oscar-díjra jelölték. Ám az ifjonc ahelyett, hogy a szokásos hálás nyilatkozatokat adta volna, csak annyit mondott: a legkevésbé sem érdekli, hogy megkapja-e a díjat, mivel az egész ceremónia nem több húsvásárnál.
Nehéz természete nem riasztotta vissza a rendezőket, sorozatban kapta a szerepajánlatokat. Játszott Gary Cooper és Maria Schell oldalán Az akasztófa című filmben, majd Paul Newmannel A svindlerben. Ez a film 1961-ben újabb Oscar-jelölést hozott számára, bár véleménye nem változott. Hatalmas siker lett a Stanley Kubrick által rendezett "Dr. Strangelove, avagy rájöttem, hogy nem kell félni a bombától, meg is lehet szeretni". Az 1964-ben készült film kegyetlen iróniával gúnyolta ki az egész világot, Scott Peter Sellers és Sterling Hayden oldalán remekelt. A kubai rakétaválság, a Kennedy-gyilkosság és a vietnami háború kezdetén készült szatíra nemcsak háborúellenes üzenete miatt kapott nagy visszhangot, hanem technikai újításai és képi világa révén is.
A parádés szereposztású A sárga Rolls Royce, az El a kezekkel a feleségemtől, és A Biblia után Scott 1970-ben öltötte magára a legendás Patton tábornok egyenruháját. Hatalmas lendülettel készült a szerepre, kutatásokat végzett, beszélgetett azokkal, akik személyesen ismerték a nácik által rettegett amerikai tábornokot. Alakításnak meg is lett az eredménye, 1971-ben ő kapta a legjobb férfi főszereplőnek járó Oscar-díjat - amelyet végre módja nyílt visszautasítani. Az indoklás a régi volt: "az egész egy istenverte húsvásár, nem akarok a részese lenni".
Karrierje későbbi szakaszában a tévé világába is kirándulásokat tett, Emmy-díjat is kapott, ezt el is fogadta, mondván, hogy itt tényleg szakértők döntenek. Rendszeresen játszott mozifilmekben is, A tábornok és a Dr. Strangelove sikerét azonban soha nem tudta felülmúlni.
A gránitarcú színész magánélete sem volt átlagos, ötször nősült és hat gyereke született. George C. Scott 71 évesen, 1999. szeptember 22-én halt meg, jelöletlen westwoodi sírjában Walther Matthau mellett nyugszik.
