1885. április 29-én született Prágában sokgyermekes, német anyanyelvű zsidó családban. Riporterként kezdte pályáját 1906-ban egy helyi németnyelvű újságnál. Elsősorban a bűnügyek és a szegény sorsú prágaiak mindennapjai foglalkoztatták. 1913-ban megszületett első világszenzációja, Alfred Redl osztrák ezredes, a prágai hadtest vezérkari főnökének kémügyéről, amelyet az újságírás történetében először oknyomozó munkamódszerrel dolgozott fel.
Az első világháború idején az osztrák hadseregben szolgált a szerbiai fronton. Élményeiről levelekben számolt be, amelyeket később Ezt írd fel, Kisch! címmel jelentetett meg. A háború radikalizálta Kischt. 1918-ban Bécsben részt vett az Osztrák Köztársaság kikiáltásában, majd belépett az osztrák kommunista pártba, melynek élete végéig tagja maradt. Emiatt később bebörtönözték, s kiutasították Ausztriából.
1921 és 1930 között Prágában, majd Berlinben élt, ahol újonnan kialakított stílusára vevő volt a közönség. Megjelentette a Száguldó riporter című könyvét, amelyben olyan újságíró benyomását keltette, aki állandó készenlétben egyetlen percet sem késlekedik. "Nincs nagyobb szenzáció, mint a kor, amelyben élünk" - írta könyve bevezetőjében. Sajátos, svejki humorral telített írásai színes, novellisztikus, sokszor gunyoros stílusban születtek. Objektivitásra való törekvése, anekdotázó adottsággal párosult. Írásai lebilincselően érdekesek, egyben tanulságosak, akár történelmi eseményekről, akár napi ügyekről, tájakról, politikai, kulturális vagy gazdasági kérdésekről írt.
A harmincas évek elején könyvek egész sorát adta ki, melyekben beszámolt riportútjairól Kínában, Japánban, Észak-Afrikában, a Szovjetunióban, az Egyesült Államokban, Ausztráliában és Magyarországon.
A berlini Reichstag felgyújtása másnapján, 1933 februárjában a nácik egy razzia alkalmával elfogták. Csehszlovákia közbenjárására szabadult ki, Németországból azonban kiutasították, könyveit betiltották és elégették. Prágában élt, majd 1936-38 közt a spanyol polgárháborúból tudósított. Csehszlovákia lerohanása után Párizsba emigrált, de hazáját sosem feledte, csehnek mondta magát, cseh útleveléhez is ragaszkodott. Prága gyermekei, Prágai kaland, valamint Prága utcái és éjjelei című műveiben feldolgozta szülővárosának legendáit.
1939-ben a háború elől Amerikába emigrált, majd 1940 és 1946 között Mexikóban vészelte át a világégést, és egy antifasiszta lapot szerkesztett. 1946-ban hazatért Prágába, de csalódnia kellett, a város már nem volt a régi. Kisch elhallgatott, az 1948 februári kommunista fordulatról a vérbeli riporter egyetlen sort sem írt.
Szülővárosában halt meg agyvérzésben, 1948. március 31-én.
1977-ben a Stern magazin létrehozta a rendkívül rangos Egon Erwin Kisch-díjat a "száguldó riporter" emléke előtt tisztelegve.
