Apja rendezett és színi mesterséget tanított, így lányának már annak nyolcéves korában ő adta az első órákat. A kamera gyermekszínészként is megtalálta, de - talán mert hasonlított a szintén akkor induló Jodie Fosterre - az igazán nagy szerepek elkerülték, inkább tévésorozatokban foglalkoztatták. 1985-ben a szintén pályakezdő Sarah Jessica Parkerrel szerepelt egy habkönnyű komédiában, majd Francis Ford Coppola rendezte az Előre a múltba című vígjátékban.

A filmszakma először a Tánc a vízen (1992) című drámában figyelt fel rá, ennek alapján szemelték ki négy évvel később a bevételeket tekintve egyáltalán nem katasztrofális katasztrófafilm, a Twister főszerepére. Lendületet adott karrierjének, hogy ő kapta a Megőrülök érted (Mad About You) című tévésorozat női főszerepét. (A végső válogatáson riválisa Teri Hatcher volt, aki később a Született feleségekkel vígasztalódótt.) Az 1992-től hét évig hatalmas sikerrel futó szituációs komédia egy New York-i fiatal házaspár (a férjet Paul Reiser alakította) mindennapi életének csetlését-botlását mesélte el. A két főszereplő az utolsó évadban részenként egymillió dollárt, Hunt négy televíziós Oscarnak nevezett Emmy-díjat, 1994-ben pedig Arany Glóbusz-díjat kapott.

Filmakadémiai Oscar-díját Holly Hunternak "köszönheti", aki nem fogadta el a Lesz ez még így se! című romantikus vígjáték főszerepét. A helyébe lépő Hunt eredetileg a Bárányok hallgatnak folytatása, a Hannibal mellett kötelezte el magát, de a producerek mégsem őt, hanem Julianne Moore-t választották. Így járt jobban: a beteg gyermekét egyedül nevelő pincérnő megformálásáért 1998-ban átvehette az aranyozott szobrocskát. (A férfiak mezőnyében partnere, Jack Nicholson győzött.) A Golden Globe-díjat szintén megkapta, s mivel abban az évben is kijárt neki az Emmy-díj a Megőrülök érted sorozatért, Liza Minnelli után Helen Hunt lett a második, aki ugyanabban az évben mind a három nagy szakmai kitüntetést elnyerte.

"Szakmai szempontból az Oscar azt jelenti, hogy az ember fizetése hirtelen megnő pár milliócskával, és egy csomó olyan filmszerepet ajánlanak fel neki, amelyek forgatókönyvének elolvasásáért a múltban csak könyöröghetett" - értékelte józanul az akadémiai elismerést.
A diadalmenet után egy évet a színpadnak szentelt, majd Robert Zemeckis, Robert Altman és Woody Allen filmjeiben játszott, partnere volt Mel Gibson a Mi kell a nőnek? című vígjátékban, Paul Newman és Ed Harris A múlt fogságában, Anthony Hopkins pedig a Bobby című filmdrámában.
Tavaly forgatta a Then She Found Me című romantikus vígjátékot, amelyben Colin Firth oldalán evezett be a boldogság révébe. A filmnek Hunt nem csak főszereplője volt, de egyik forgatókönyvírója, rendezője és producere is.

Házasságát és több kapcsolatát követően 2004-ben született kislánya. Egyik legjobb barátja a Vészhelyzetből ismert Anthony Edwards, akivel évek óta együtt tölti a Hálaadás napját.