Első ponyvaregényeit különböző újságoknak adta el, ebből finanszírozta tanulmányait a Columbia Egyetemen.

1902-ben belépett a szocialista pártba, s egy szocialista folyóirat munkatársa lett. Első sikeres műve az 1906-ban saját kiadásában megjelent A mocsár című regény volt, amelyet Jack London "a bérrabszolgaság Tamás bátya kunyhójának" nevezett. A chicagói húsüzemek dolgozóinak embertelen munka- és életkörülményeiről szóló mű megdöbbentette a közönséget, s hozzájárult ahhoz, hogy a Kongresszus elfogadta az első szövetségi élelmiszer-vizsgálati törvényt.

A regény az ún. muckrakers ("guberálók") tényfeltáró irodalom talán legjobb darabja, amelynek színvonalát további művei nem érték el, noha több mint harminc éven át tucatnyi művében - gondos anyaggyűjtő helyszíni munkával és részletes dokumentációval - vette sorra és tárta fel az amerikai közélet számos visszásságát.

Írt a Wall Street pénzügyi politikájáról (A mindenható pénz), a coloradói bányászsztrájkokról (Szén őfelsége), Sacco és Vanzetti peréről (Boston), a kaliforniai kőolajvállalatokról (Petróleum), a szesztilalom gengsztervilágáról (Alkohol); pamfletjellegű műveiben többek között az amerikai egyházakról, a megvásárolható sajtóról, az iskolarendszerről értekezett.

A mocsár bevételéből Englewoodban utópisztikus-szocialista kommunát hozott létre, amely pár hónap működés után porig égett. 1915-ben második feleségével Pasadénába, majd az arizonai Buckeye-ba költözött. Arizonában három alkalommal is indult a kormányzóválasztáson, ám mindháromszor alulmaradt.

Ugyanakkor, az 1930-as évek gazdasági válsága idején létrehozott, a kaliforniai szegénység felszámolására indított EPIC (End Poverty In California) reformmozgalma igen sikeres volt. Ebben az időben érdeklődése a filmkészítés felé fordult, 1930-32-ben Einzenstein Que viva Mexico című filmjének producere volt.

1940-ben felhagyott a leleplező írásokkal, s 11 kötetből álló regénysorozatba kezdett, amelynek főhőse, Lanny Budd titkosügynök és diplomata. E sorozat egyik darabja, A sárkány fogai 1943-ban Pulitzer-díjas lett.

A hatvanas évek elején visszavonult a politikától, levelezése és önéletrajza sajtó alá rendezésével foglalkozott. A kilencvenéves író nem sokkal harmadik neje halála után, 1968. november 25-én egy szanatóriumban fejezte be földi pályáját.