A mai Budapest első polgári kórházai a 18. század elején, a pestisjárványok idején épültek, a pesti oldalon a mai Rókus, a budai oldalon a Szent Jánosról elnevezett. Buda és Pest 1873-as egyesítésére az állapotok szinte tűrhetetlenné váltak, halaszthatatlan lett a rohamosan fejlődő világváros új betegellátó intézményeinek kiépítése.

A Rókus kórház főigazgatója, Pest tiszti főorvosa, Gebhardt Lajos javaslatára 1877-ben három új kórház építésére írtak ki pályázatot. A városatyák nem a tömbszerű, azaz az összes osztályt és kiegészítő helyiséget egyetlen épületben üzemeltető, hanem pavilonszerű beruházás mellett döntöttek, amelyben az épületszárnyakat tágas terek és parkok választják el.

A három pályázatra több mint húsz terv érkezett, a pénzszűke miatt azonban csak egy közkórház építését kezdték meg Hauszmann Alajos tervei alapján. Az építész a főépület előtt háromszögletű teret hagyott, a beteg-felvevő épület mögé két sorban négy-négy épületet tervezett. Az Üllői úti Új Kórház 1885. augusztus 5-én nyílt meg, a betegfelvétel szeptember 1-jén kezdődött, az első beteg egy 55 éves nő volt.

Az első igazgató Gebhardt Lajos lett, a betegek ápolását a Szent Vince apácarend végezte, a személyzeti állományban az egészségügyi dolgozók mellett többek közt segédlelkész, kertész, házfelügyelő is szerepelt. Budapest első pavilonos betegellátó intézménye nyolc osztállyal (három belgyógyászati, kettő sebészeti, bőr- és nemi beteg, ideg, valamint rákbeteg osztály) és 656 ággyal rendelkezett, fő "profilja" a nemi- és a tüdőbetegek ellátása volt. A kórtermek többsége 20-24 ágyas volt, de minden osztályon akadt néhány 1-4 ágyas szoba is.

Az idők során újabb osztályokkal - gyermek, röntgen, nőgyógyászati, szemészeti, szájsebészeti, fül-orr-gége, urológiai - bővült, hozzácsatolták a Telepy utcai, majd a Maglódi úti épületet, valamint a Bakáts téri szülészeti osztályt, a múlt század közepén traumatológiai állomás is nyílt az épületben. Egyes osztályaiból, részlegeiből egyetemi klinikák, országos intézetek váltak, így 1958-ban egyik belgyógyászati osztályából alakult meg az Országos Kardiológiai Intézet.

1977 első napján megalakult a Budapest Fővárosi István Kórház-Rendelőintézet, amely szakmai és gazdasági egységben biztosította a XIX. és a IX. kerület felnőtt lakosságának progresszív egészségügyi ellátását. A kórház fejlesztése folyamatos, az elmúlt évtizedekben is újabb osztályokat hoztak létre, köztük az aneszteziológiai és intenzív betegellátót, s itt működik az ország egyik legjelentősebb égési centruma.

A kórház neve a 125 év alatt többször változott, 1894-ben felvette a Szent István nevet, amit 1919-ben Semmelweis Közkórházra változtattak, egy évvel később visszakapta a Szent István nevet. 1945 után István Kórház, az 1990-es évektől ismét Szent István Kórház néven működött.

2007. július 1-jén létrejött a Fővárosi Önkormányzat Egyesített Szent István és Szent László Kórház - Rendelőintézet, Budapest egyik legnagyobb és legsokrétűbb "megakórháza", amelyhez hozzátartozik a Merényi Gusztáv Kórház és a Jahn Ferenc Rehabilitációs Centrum is.