Bor- és marhakereskedő dédapja alig száz évvel korábban kapott nemességet, a grófi címet apja, Thököly István nyerte el. Ő később belekeveredett a Wesselényi-összeesküvésbe, ezért jószágvesztésre ítélték, s a császáriak által ostromolt árvai várban halt meg. Az elárvult Imre Erdélyben nőtt fel, ahol kitűnt hadvezéri képességeivel, s szót értett a szedett-vedett kuruc hadinéppel is. A bujdosók élén 1678-tól vezetett hadjáratokat Felső-Magyarországon.
1682-ben elvette Zrínyi Ilonát, I. Rákóczi Ferenc özvegyét. A házasság révén hatalmas birtokokra tett szert, Kassa bevétele pedig birtokába juttatta a Felvidék kormányszervét, a szepesi kamarát. Szövetségre lépett a Portával, a szultán 1682-ben évi 40 ezer tallér adó fejében királyi címet adott neki, de ő csak a Felső-Magyarország fejedelme címet használta. Ekkor volt hatalma tetőfokán, fejedelemsége az erdélyi határtól a Garamig terjedt.
Thököly nem tudott diplomáciai kapcsolatot létesíteni a nyugati hatalmakkal, így csak a hanyatló törökökre támaszkodhatott. Bécs 1683-as sikertelen ostromában nem vett részt, de Pozsonynál őt is megverték, s Kara Musztafa nagyvezír őt tette meg kudarca okául. Thököly sorsa megpecsételődött: Lipót császárral hiába alkudozott, Apafi erdélyi fejedelem ellene fordult és a törökök cserben hagyták. Az egyik vereséget a másik után elszenvedő Thökölyt végül 1685-ben a nagyváradi pasa elfogatta és Konstantinápolyba vitette. Ezzel összeomlott a felső-magyarországi fejedelemség, a kurucok a törököt kiűző császáriakhoz csatlakoztak. A Munkácsot 1699-ig tartó Zrínyi Ilonát gyermekeivel Bécsbe vitték, férje csak 1692-ben tudta kicserélni Heister osztrák tábornokért.
A Porta 1690-ben, Apafi halála után szabadon engedte és erdélyi fejedelemmé nevezte ki Thökölyt. Ő török-tatár csapatokkal megszerezte Erdélyt, sőt fejedelemmé is választották, de két hónap után a császáriak kiszorították Havasalföldre. Az 1699-es karlócai béke kimondta száműzését, s miután fejedelemségét nem sikerült visszaszereznie, a Porta 1701-ben híveivel a kisázsiai parton fekvő Nikomédiába internálta. A szultántól tekintélyes kegydíjat húzott, és megkapta a viddini gróf címet, de a nagypolitikában már nem játszott jelentős szerepet. Mostohafia, II. Rákóczi Ferenc 1703-ban kitört szabadságharcába már nem kapcsolódott be, a köszvényes Thököly 1705. szeptember 13-án meghalt.
A nikomédiai örmény temetőben nyugvó hamvait 1906-ban hazahozták, a budapesti Deák téri templomban ravatalozták fel, majd a késmárki evangélikus templomban temették el.
