1714. július 2-án született Felső-Pfalzban, egy cseh származású erdész kilenc gyermeke közül a legidősebbként. A prágai egyetemen tanult filozófiát, később Milánóban képezte magát, tandíját tánctermi hegedűsként teremtette elő. Első operái olasz stílusban, mitológiai vagy történelmi témákat dolgoztak fel. Egy angliai megbízatás révén ismerkedett meg Ha:ndellel, 1746 márciusában még közös koncertet is adtak. 1750-ben megnősült, felesége hozományának köszönhetően anyagi gondjai megszűntek. 1764-ig a bécsi udvari opera karmestereként szolgált, a társulatnak több vígoperát és balettzenét szerzett.
Gluck ekkor már azt vallotta, hogy az operának zenedrámává kell átalakulnia, amelyben a zene a drámát szolgálja. A nézőt az egymáshoz lazán kapcsolódó áriák helyett a következetesen kibontakozó cselekmény nyűgözze le, s mellőzni kell az olasz operák külső csillogását. Operai reformjában a legfontosabbnak az egyszerűséget tartotta, célja volt az énekesek önkényének és a zeneszerzők önzésének megszüntetése, a visszatérés a zene eredeti rendeltetéséhez, a költői szöveg hű kifejezéséhez és az érzelmek ábrázolásához.
Első, legismertebb és a tradíciókkal szakító műve az Orfeusz és Eurüdiké, amelyet 1762-ben mutattak be Bécsben. A hagyományokkal annyiban is szakított, hogy a mitológiai történet végére happy endet biggyesztett: Eurüdiké rendben kiszabadul az alvilágból és a szerelmesek még ma is boldogan élnek. A tizenkét évvel későbbi párizsi premieren az ottani ízléshez alkalmazkodva az altszerepet tenorra változtatta, mert a francia publikum nem viselte volna el a "castratót", azaz a férfihang nélküli dalművet. További reformoperája a Paris és Heléna és az Alceste, utóbbi nyitánya Mozart Don Giovanni-nyitányát előlegezi.
Párizsban - ahol a tragikus sorsú Marie Antoinette-nek adott énekórákat, s ezzel hatalmas pártfogót szerzett - kezdetben nem talált lelkes fogadtatásra elképzeléseivel. A gluckisták és az olasz opera hagyományait tisztelő piccinisták (Piccini olasz zeneszerző lelkes hívei) viszálya végül Gluck diadalával végződött, elsősorban az Iphigénia Taurisban és Iphigénia Aulisban című operái révén.
Gluck 1779-től 1787. november 15-én, agyvérzés következtében bekövetkezett haláláig Bécsben élt. Hagyatékában több mint száz opera, számos táncdrámát és színpadi szerenád szerepel. A német klasszikusok közül elsősorban Beethovenre, részben Mozartra, a francia zeneszerzők közül Cherubinire, az oroszok közül Glinkára hatott. Berlioz a "zene Aiszkhüloszának" nevezte, Richard Strauss az Iphigénia Aulisban bemutatásától számította az európai zenetörténet új korszakát.
