Egy év múlva már a cardiffi zene- és drámaiskola ösztöndíjas hallgatója volt. Katonai szolgálata után felvették a londoni Royal Academy of Dramatic Artba. 1960-ban Laurence Olivier, a Nemzeti Színház akkori igazgatója meghallgatásra hívta be, szerződtette, s két évvel később Hopkins vette át Olivier szerepét Strindberg Haláltáncában.

A hatvanas években kezdett filmezni, első nagy sikere Oroszlánszívű Richárd alakjának megformálása volt Az oroszlán télen című produkcióban olyan óriások mellett, mint Katharine Hepburn és Peter O,Toole.

1974-ben debütált a Broadwayn nagy sikerrel. Befutott, magánélete azonban - elsősorban alkoholizmusa miatt - romokban hevert. Petronella Baker színésznővel kötött házassága, amelyből egyetlen lánya született, mindössze négy évig tartott. Egy filmgyári asszisztenssel szövődött következő kapcsolata is hamar veszélybe került megint csak az alkohol miatt. Az már aztán neki is sok volt, amikor egy átmulatott angliai éjszaka után - fogalma sem volt, hogyan - egy arizonai hotelszobában ébredt. Szakított az itallal, s mint később bevallotta, a színészi munkát csak ettől az időszaktól tudta igazán élvezni.

A nyolcvanas évek közepéig Los Angelesben élt, ebből az időszakából számos filmes és televíziós munkát jegyez. A Lázadás a Bountyn emlékezetes Bligh kapitánya után visszatért Londonba, s egy ideig csak színházban lépett fel.

1991-ben elvállalta Hannibal Lecter szerepét A bárányok hallgatnak című filmben. Ez hozta meg számára a világhírt és az Oscar-díjat. Megteremtette a filmtörténet legvonzóbb, legintelligensebb, és legkegyetlenebb bűnözőjét. Érdekesség, hogy a filmben mindössze 27 percig látható, azaz a legrövidebb szerepért kapta meg a legjobb férfi főszereplőnek járó díjat. Még két ízben jelölték Oscarra, a Napok romjaiért és a Nixonért. A Napok romjai mintakomornyikjának megformálásáért a BAFTA a legjobb színészi alakítás díjával jutalmazta.

A Szellem a házban, az Árnyékország, a Szenvedélyek viharában, a Túlélni Picassót főszereplője nem zárkózott el Lecter doktor figurájának újbóli megformálásától, a Hannibalban és a Vörös sárkányban is őrült pszichiáterként borzongatta a nézőket. Lecterről így nyilatkozott: "Ösztönösen vonzódom az ilyen alakokhoz, akik foglyai sorsuknak, bűnüknek, tragédiájuknak".

Rendezőként 1995-ben debütált az Augusttal, amely Csehov Ványa bácsijának filmes adaptációja. Zeneszerzője is volt a filmnek, sőt a címszerepet is ő játszotta, a várt siker azonban elmaradt.

1993-ban II. Erzsébet királynőtől lovagi címet kapott, s megtarthatta azt annak ellenére, hogy 2000 óta amerikai állampolgár is.