René Chomette (ez volt igazi neve) az első világháború idején a francia mentőalakulatnál szolgált, majd újságíró, kritikus volt, s dalszerzéssel is megpróbálkozott. A filmmel színészként került kapcsolatba először, ekkor vette fel a Clair nevet is, majd segédrendező lett. Első önálló alkotása az 1923-as Párizs alszik, amely párizsi környezetrajzában és ironikus hangvételében mintegy előhangja a harmincas-negyvenes években született nagy alkotásainak.

1924-ben készítette a Felvonásköz című filmjét, amelyet Eric Satie balettjének felvonásközi szüneteiben vetítettek. A mű értékét növelte, hogy az egyes jelenetekben feltűntek a rendező barátai, a kor neves művészei: maga Satie, Marcel Duchamp, Francis Picabia és Man Ray. A film egy csapásra az avantgárd vezető egyéniségei közé emelte Clairt, s még Majakovszkij is írt számára forgatókönyvet, amely azonban soha nem valósult meg.

A hangosfilm megjelenése megzavarta Clairt, amíg fel nem ismerte, hogy a hang nem feltétlenül teszi tönkre a film művészi hatását. Az új technikát is felhasználva készítette el 1930-ban a Párizsi háztetők alatt című filmjét, amelyben - derűs humorral s némi finom érzelmességgel ábrázolva - felvonulnak a francia főváros jellegzetes figurái. 1934-ben készült el Az utolsó milliárdos, amelyet antifasiszta hangvétele miatt Németországban és máshol is betiltottak. Clair egy időre Angliába települt, s 1936-ban itt készítette el az Eladó kísértet című vígjátékát, amellyel világsikert aratott.
Rövid időre visszatért szülőhazájába, de miután a németek elfoglalták Franciaországot, az Egyesült Államokba, Hollywoodba költözött. Itt készült filmjei, a Boszorkányt vettem feleségül, a Holnap történt és az Agatha Christie regényét feldolgozó Tíz kicsi néger egyértelmű sikert arattak.

A háború után ismét Franciaországban forgatott, művészi végrendelete a párizsi éveit és fiatalkorát felelevenítő Hallgatni arany lett. Clair azonban még nem némult el, utolsó korszakában olyan remekművek születtek, mint Az ördög szépsége, Michel Simon és Gérard Philipe felejthetetlen játékával, vagy az első világháború idején játszódó, félig komoly, félig mulatságos A nagy hadgyakorlat.

A rendezés mellett termékeny írónak is bizonyult, forrásértékű A film tegnap és ma című könyve. Művészetét több szinten is elismerték: a cambridge-i egyetem tiszteletbeli doktora, a londoni Royal College of Arts díszdoktora, a Becsületrend parancsnoki fokozatának birtokosa, 1960-tól pedig a Francia Akadémia tagja volt. 1981. március 15-én halt meg Párizsban. Neve méltán szerepel a halhatatlanok között: újító, kutató és kísérletező hajlama a film úttörőivel rokonítja.