New York olasz bevándorlók lakta részében született, s asztmás gyermek lévén az utca helyett a mozikban töltötte idejét. A papi szemináriumot a film kedvéért otthagyta, de műveiben tetten érthető a hívő katolikus szellemiség. Pályafutását végigkísérte a dilemma: hogyan lehet szuverén egyéniségnek maradni és közben megfelelni a producerek elvárásainak. Scorsese sajátos megoldást választott: mesteremberként dolgozott megrendelésre, ezután leforgatta "saját" filmjeit.
Első "kötelező feladata" 1974-ben az Alice már nem lakik itt volt, amelynek címszerepéért Ellen Burstyn Oscar-díjat vehetett át. Az áttörést a Taxisofőr hozta meg: a vérfürdőbe torkolló film egy álmatlanságban szenvedő, ezért éjszakai sofőrként dolgozó vietnami veteránról szól; a főszerepekben emlékezeteset nyújtott Robert De Niro és a 12 éves prostituáltat alakító Jodie Foster. 1978-ban a legendás Band együttes búcsúkoncertjéről forgatta Az utolsó valcert. A rendező később is vonzódott a zenéhez, így készített filmsorozatot a bluesról, dokumentumfilmet Bob Dylanről, George Harrisonról, a Rolling Stonesról.
A fekete-fehér Dühöngő bika Jake La Motta profi bokszoló tündökléséről és bukásáról szól, a szerep kedvéért De Niro fél évig edzett, majd húsz kilót hízott. Legnagyobb vihart kavart alkotása az 1988-as Krisztus utolsó megkísértése, amelyben a hívő katolikus Scorsese vívódó, emberi Krisztust állított a néző elé, aki a kereszten Mária Magdolnáról hallucinál. A jelenet miatt a katolikus egyház vallásgyalázónak minősítette a filmet, amelynek premierjét bombamerényletek kísérték.
Maffiatémát boncolgat a Nagymenők és a Kaszinó is: ezekben a felszín a ragyogás, pénz és gyönyörű nők, a mélyben azonban morális fertő rejlik, amely a hősök pusztulását okozza. Scorsese negyedszázadig dédelgette a világváros születését megéneklő New York bandái ötletét, filmje azonban a számtalan jelölés ellenére egyetlen Oscar-díjat sem kapott. A különc milliárdos Howard Hughes életét feldolgozó Aviátort 13 Oscarra jelölték, de a szám balszerencsésnek bizonyult: "csak" hatot nyert el, s ezek közül egy (a legjobb női mellékszereplő) tartozott a fontosabbak közé. A rendező végül A tégla című gengsztertörténetért vehette át a kiérdemelt Oscar-díjat, méghozzá rendezőbarátai: George Lucas, Steven Spielberg és Francis Ford Coppola kezéből. A filmben a maffiafőnök a rendőrség maffiaellenes csoportjába, a zsaruk viszont hozzá építenek be fedett ügynököt, az izgalmas történet végén szinte mindegyik főszereplő meghal.
