Az ő filmes generációjára hatott leginkább a francia új hullám szelleme, pályáját lírai hangvételű rövidjátékfilmekkel kezdte. Herskó János, aki mellett asszisztensként dolgozott, világlátására is nagy hatással volt. 1964-ben lehetőséget kapott első játékfilmjének elkészítésére: az Álmodozások kora egy nemzedék útkereséséről szól, a szembenézésről a múlttal, az illúziókkal. Ez a problémakör határozta meg az Apa (1966), a Szerelmesfilm (1970), a Tűzoltó utca 25. (1973) és a Budapesti mesék (1976) világát is.

Filmjeinek középpontjában a bizalom, a tisztesség, egymás vállalása áll, az életmű sajátossága, hogy gyakran térnek vissza tárgyak, nevek, motívumok. A Bizalom (1979), amelynek operatőre, Koltai Lajos azóta is alkotótársa, két, a történelem és a politika által egymáshoz sodort ember kapcsolatát elemzi. A Berlinben Ezüst Medvét nyert és Oscar-díjra is jelölt film tartalmilag és formailag is előkészítette a történelmi trilógiát, a Klaus Mann regényből született Mephistót (1981), a Redl ezredest (1984) és a Hanussent (1988). Az eddig egyetlen Oscar-díjas magyar játékfilm, a Mephisto főhőse, a színész Höfgen úgy próbál fennmaradni egy embertelen világban, hogy tehetségét alárendeli a megfelelni akarásnak, s végül az emlékezetes zárójelenetben képletesen és valóságosan is elvész a hatalom fényében. Ez a probléma jelenik meg a másik két filmben is, más korban, más alkatokkal.

A Találkozás Vénusszal (1990) a párizsi Tannha:user-rendezés élményeiből született, a rendszerváltás keserű tapasztalatait vitte vászonra az Édes Emma, drága Böbe (1991). Az 1998-ban forgatott a Napfény íze, amely a magyar zsidó Sonnenschein-Sors család történetét meséli el, vitát, félreértést is kiváltott, sokan úgy értelmezték, hogy az asszimiláció válságáról szól. A rendező azt nyilatkozta, az azonosságválságról akart szólni, hisz az igazi kérdés az: szükséges-e, szabad-e a természetes asszimilációs törekvés mellett az identitást is feladni. A film európai filmdíjat kapott, 2000-ben az amerikai kritikusok szövetsége az év tíz legjobb filmje közé választotta.

Szabó két színházi rendezés után készítette a Szembesítést Wilhelm Furtwa:ngler karmester 1945-ös igazoltatási eljárásáról, ismét a felelősség kérdését boncolgatva, a 2004-es Csodálatos Júliát az Európai Filmakadémia legjobb rendezői díjára jelölték. 2006-ban rendezett ismét magyar filmet Móricz Zsigmond Rokonok című regényéből. Művének filmszemlés bemutatója előtt került nyilvánosságra, hogy 1957 és 1963 között Képesi fedőnéven jelentett a belső reakció elhárításával foglalkozó II/5-ös osztálynak, a hírhedt III/III elődjének. A művész a beszervezést maga is elismerte, így a műveiben annyiszor körüljárt kérdés életrajzi adat lett.

Szabó István az Európai Filmművészeti Akadémia igazgatótanácsának, számos hazai és nemzetközi filmművészeti intézménynek tagja, a Széchenyi Akadémia alapító tagja. Számos hazai és nemzetközi kitüntetés tulajdonosa. A Balázs Béla díjat 1967-ben, a Kossuth-díjat 1975-ben kapta, 1982-ben lett érdemes, 1985-ben kiváló művész. A Joseph Pulitzer Emlékdíjat 1996-ban a Magyar Televízió Száz éves a mozi sorozatának elkészítéséért kapta. 2001-ben a Magyar Hírlap szavazása alapján az Év emberének választották, 2007-ben a Magyar Mozgókép Mestere címmel tüntették ki. 1985 óta oktat a Színház- és Filmművészeti Egyetemen.