Ősei között vagyontalan katona-nemesek találhatók, de a közvetlen elődei már debreceni iparos "cívisek" voltak, apja gyógykovácsként dolgozott. A debreceni református kollégiumban, majd 1781-től a teológiai akadémián tanult, itt ismerkedett meg a felvilágosult eszmékkel, s ébredt fel érdeklődése a természettudományok iránt. 16 évesen katonának állt, hét év után már hadnagy, majd főhadnagy lett, szolgált Németalföldön, a Rajna-vidéken, Franciaországban, a csatatereken egyik ujját el is vesztette.
Egy idő után meggyűlölte a háborút, 1796-ban lemondott tiszti rangjáról és hazautazott. A császárhű lovastisztből a felvilágosodás republikánus követője lett, a csatadalokat háborúellenes versek váltották fel. Élete második felét a városi közéletnek és a botanikának szentelte, a költészetet kulturált emberhez illő passziónak tartotta. Agglegényként anyjával és húgaival élt, a nősüléstől - feltehetően - boldogtalanul végződött szerelmei tartották vissza. Visszavonultságát baráti köre - Csokonai Vitéz Mihály, Földi János - enyhítette.
Legtöbb verse a hazaköltözés és Csokonai halála (1805) közti esztendőkben született, ekkor írta meg első fogalmazásban népmesei ihletésű művét, a nemesi pöffeszkedést kifigurázó Lúdas Matyit, amely végső formájában 1817-ben jelent meg Bécsben. (Magyarországon 1831-ben adták ki először.) A tömör, időmértékes verselésű kiseposz társadalomkritikája alighanem a legmerészebb a korban: Lúdas Matyi az első paraszt, aki fölényben van a nemesúrral szemben. A mű nem is maradt visszhang nélkül, a nemesség nagy része "merényletet" látott benne.
Fazekas lírai munkái ugyancsak kimagaslóak, élete végére a sztoikus filozófia követőjévé lett (Nyáresti dal, Ki a boldog?, A bölcs). Amikor verset már alig-alig írt, vitairatokkal szólt bele az irodalom ügyeibe. 1819-től szerkesztette, jórészt maga írta a Debreceni Magyar Kalendáriumot, amely szépirodalmi és ismeretterjesztő olvasmányokat közölt, s amelynek a tudomány és a felvilágosodás eszméinek terjesztése volt a célja.
Sógorával, Diószegi Sámuellel, a hajdúböszörményi botanizáló prédikátorral 1807-ben adták ki Debrecenben a Linné rendszere alapján készült első magyar növényhatározót, a Magyar Füvészkönyvet, megteremtve a magyar növénytan nyelvét. Fazekas tervezte a később nagyhírű debreceni Füvészkertet, amelynek megnyitását azonban már nem érhette meg. 1806-ban lett a debreceni kollégium gazdasági vezetője, majd később Debrecen főpénztárnoka, 1807-től városi esküdt. Ő szervezte meg a debreceni polgárkatonaságot, a városi rendfenntartó alakulatot (mai szóval rendőrséget), melynek a kapitánya volt.
Fazekas Mihály 1828. február 23-án tüdőbajban halt meg. Összegyűjtött költeményei először 1836-ban jelentek meg.
