A pozsonyi alispán és Illésházy István nádor lánytestvérének tizedik fia az előkelő rokonságon kívül nem sok mindennel indult az életben. Az anyagi gondokkal küszködő szülők hétéves korában nagynénjéhez küldték, tízéves korától a jezsuiták nevelték. A protestáns fiú tizenhat évesen katolizált, ami később nagyban megkönnyítette előmenetelét. Az 1600-as évek elején Mágóchy Ferenc felső-magyarországi főkapitány udvarában szolgált, mentorának halála után az özvegy, Dersffy Orsolya maga nyújtotta kezét a szegény sorsú ifjúnak. A nála jóval idősebb, de még mindig mutatós és nem utolsó sorban dúsgazdag asszonnyal pontosan egy nappal a gyászév letelte után tartották meg az esküvőt.
Amikor felesége 1618-ban meghalt, a rámaradt óriási vagyont egy újabb házassággal növelte: 1624-ben az egyik leggazdagabb magyar arisztokrata, Thurzó Imre özvegyét, Nyári Krisztinát vezette oltár elé. Majd két évtizedig éltek boldog házasságban, s kilenc gyermekük született. Esterházy két feleségének portréja ma egymás mellett függ a kismartoni Esterházy-kastély falán - más kérdés, hogy az első kevésbé előnyös benyomást tesz a látogatóra, állítólag a féltékeny második óhajtotta így...
A fényes pályához azonban kellettek kiváló képességei is, továbbá ragaszkodása a Habsburg-házhoz, ami nem zárta ki erős nemzeti érzelmeit. II. Mátyás 1613-ban bárói rangra emelte, 1618-ban II. Ferdinánd koronázásakor aranysarkantyús vitézként ő vitte Magyarország zászlaját. A harmincéves háború idején is rendíthetetlenül a király híve maradt, még akkor is, amikor 1621-ben a nikolsburgi béke Bethlen Gábor erdélyi fejedelemnek adta legfontosabb birtokát, Munkács várát. Kárpótlásul kapta meg a Bécshez közeli (ma ausztriai) Fraknót és Kismartont, a család későbbi központját.
Az 1625-ös soproni országgyűlésen nádorrá választották, hivatalát haláláig viselte. Esterházy világosan látta, hogy a nemzet érdeke a török kiűzése és a három részre szakadt ország egyesítése, még ha erre nem kerülhet is sor, amíg Európa hatalmait a harmincéves háború köti le. "Őrültség semmit sem tennünk, ha mindent nem tehetünk is" - hangoztatta. Az ő korában a török ellen komolyabb hadat nem viseltek, de ő 1623-ban fényes győzelmet aratott a boszniai pasa seregei fölött. 1626-ban megkapta az Aranygyapjas rendet, ezzel a kor legbefolyásosabb politikusai közé emelkedett.
Esterházy, akinek a dinasztia iránti hűségét senki sem kérdőjelezhette meg, a bécsi udvarban nyíltan igyekezett a magyar érdekeket képviselni. Az ellenreformáció ügyében időnként szembekerült Pázmány Péter esztergomi érsekkel, mert ő türelmesebb politikát vitt volna, hogy a protestáns nemességet megnyerje a török elleni küzdelemhez. Szorgalmazta a végvárak újjáépítését, hajdúkat telepített a határvonalra és megszervezte a védelmet a betörő törökökkel szemben. Íróként is kiváló volt, neve szerepel az irodalmi lexikonban is.
Esterházy Miklós 1645. szeptember 11-én halt meg nagyhöflányi birtokán, a beteg főurat III. Ferdinánd király személyi orvosa kezelte. Pál fia, a hercegi ág megalapítója egyetlen magyar főúrként a nádori tisztségben is apja örökébe lépett.
