Nagy múltú földbirtokos nemesi családból származott. Hároméves korában gyermekbénulása volt, így igen nehezen tanult meg járni, s később is bicegett. Szülei még a széltől is óvták, iskolába nem járhatott, odahaza tanult magántanárok és mesélő kedvű anyai nagyanyja segítségével.

Később Stockholmban tanítónői oklevelet szerzett, majd állást vállalt egy leányiskolában. Egy folyóirat pályázatán első díjat nyert a Gösta Berling története első fejezetével, a teljes regény a svéd újromantika legnépszerűbb alkotása lett, még meg is filmesítették az akkor 19 éves Greta Garbóval a főszerepben. 1894-ben a Láthatatlan láncok című elbeszéléskötettel jelentkezett, majd egy év múlva elnyerte a Svéd Akadémia ösztöndíját, ezután már csak az írásnak szentelte magát.
1894-ben ismerkedett meg a gazdag zsidó kereskedőcsaládból származó Sophie Elkan írónővel, aki élete legnagyobb szerelme lett, szenvedélyes levelezésük később könyv formában is megjelent. A barátnők 1899-1900 telén Egyiptomban és Palesztinában tartózkodtak, ez az élmény ihlette Lagerlöf Jeruzsálem című kétkötetes regényét, amelyet sok kritikusa pályája csúcsának tart. 1996-ban Bille August készített belőle megrázó erejű filmet.

1904-ben hajmeresztő kísértethistóriával, az Arne úr kincse című romantikus rémregénnyel lepte meg olvasóit, s ugyanebben az évben elnyerte a Svéd Akadémia nagy aranyérmét. 1905-ben megbízást kapott: írjon a kiválóan átszervezett svéd népiskolai oktatás számára egy honismereti tankönyvet. Két évig dolgozott a művön, amely Nilss Holgersson csodálatos utazása Svédországban címmel mindmáig talán a világirodalom egyik legnépszerűbb meseregénye.

1907-ben az uppsalai egyetem díszdoktora lett, két évvel később első nőként megkapta az irodalmi Nobel-díjat. Ennek összegéből visszavásárolta ősei marbackai birtokát, s életének hátralévő részét itt töltötte. 1912-ben a Nemzeti TBC-ellenes Egyesület kérésére megírta A halál kocsisa című kisregényét, amelyből Victor Sjöström rendezett filmet.

1913-ban beválasztották a Svéd Akadémia tagjai közé. A világháború utáni években két nagy sorozatba kezdett: megírta a gyermekkorát nagy művészi érzékenységgel felidéző trilógiáját (Amikor én kislány voltam, Egy gyermek emlékei, Selma Lagerlöf naplója), majd 1925-től írta a szülőföldjén játszódó, négyrészesre tervezett történelmi regényfolyamát, amelyből csak három kötet készült el. A harmincas évek végén egyre fokozódó szorongással figyelte a nácizmus térhódítását, minden erejét és pénzét az "ordas eszmék" elől menekülők megsegítésére fordította.

Az írónő, akinek minden művében a szereteté és jóságé a főszerep, az emberiség egyik legsötétebb korszakát már nem élte meg, 82 éves korában, 1940. március 16-án marbackai otthonában agyvérzésben meghalt.