Iraklionban, az akkor török uralom alatt álló Kréta szigetén született 1883. február 18-án. Kazantzakisz gyermek- és ifjúkora a függetlenségért indított felkelések sorozata és a hódítók heves bosszúhadjáratai közepette telt. 1902-től Athénban jogot, majd 1907-től Párizsban filozófiát tanult, gondolkodására Henri Bergson és Friedrich Nietzsche eszméi voltak a legnagyobb befolyással.
örögországba visszatérve filozófiai művek fordításából élt, a húszas évek elején athéni lapok tudósítójaként bejárta a fél világot. Az elsők között látogathatott szovjet földre, élményeit a Mit láttam Oroszországban című kötetben örökítette meg. Tapasztalatai őszinte rokonszenvet váltottak ki belőle, Lenin csodálója lett, de a marxizmustól idegenkedett. 1945 után a Szocialista Munkás Egyesület elnevezésű görög reformista szervezet vezetője, rövid ideig tárca nélküli miniszter, egyidejűleg a görög írószövetség elnöke volt. 1946-ban, a polgárháború kitörésekor élete végéig tartó önkéntes száműzetésbe vonult, 1947-től az ENSZ Nevelésügyi, Tudományos és Kulturális Szervezetének (UNESCO) irodalmi főosztályát vezette.
Regényeinek főalakjait ifjúkorának élményvilágából vette. Egyszerű emberek, mint Zorbász, a görög (a filmben Zorbaként szerepel), Manoliosz, a pásztor, az Akinek meg kell halnia főhőse, vagy az apjáról mintázott Mihálisz kapitány. 1938-ban jelentette meg különleges, 33 333 soros Odüsszeia című eposzát, amelynek főhőse ott folytatja útját, ahol Homérosznál abbahagyta.
Kazantzakisz a legtöbbet fordított görög írók egyike, művei több mint harminc nyelven jelentek meg. Igazán világhírűvé 1964-ben vált, amikor Mihálisz Kakojannisz rendező megfilmesítette Zorbász, a görög című regényét Anthony Quinn-nel a címszerepben. A sikerhez hozzájárult Mikisz Theodorakisz felejthetetlen filmzenéje is. Az 1951-es Krisztus utolsó megkísértése című könyvét 1988-ban vitte filmre Martin Scorsese. Emberközeli Krisztus portréja katolikus egyházi vezetők haragját váltotta ki, istenkáromlással vádolták, a filmet számos országban betiltották.
Kazantzakiszt halála előtt irodalmi Nobel-díjra jelölték, de végül egy szavazattal lemaradt Albert Camus mögött. Nyilván kevéssé vigasztalta, hogy Camus szerint ő százszor jobban megérdemelte volna a kitüntetést. Freiburgban érte a halál 1957. október 26-án. Földi maradványait szülővárosában helyezték örök nyugalomra, sírja ma Iraklion egyik idegenforgalmi nevezetessége.
