A rézmetsző mesterség kitanulása után a Királyi Akadémiára járt. Igen erős hajlama volt a miszticizmusra, látomásaiban angyalok és szellemek látogatták, köszönt az utcán elhaladó Szent Pálnak, társalgott Szűz Máriával és Gábriel arkangyallal. E misztikus elragadtatás ihlette művészetét, s hozott létre egy sajátos, az őskereszténység szemléletéhez visszatérő magánmitológiát.
1782-ben feleségül vett egy szegény analfabéta lányt, akit írni, olvasni és festeni tanított, s aki az életben és a munkában is hűséges társa lett. Néhány évig működő nyomdájában kezdte alkalmazni az "illuminált nyomtatás" módszerét, s későbbi köteteit is így publikálta. E színes eljárással készült első remekműve, Az ártatlanság dalai, amelyet A tapasztalás dalai követett, "az emberi lét két ellentétes állapotának bemutatása". Utóbbi kötet csodálatos és izgalmas verse a Tigris, amelyet magyarra Kosztolányi és Szabó Lőrinc is lefordított. Blake elbeszélő költeményekkel is próbálkozott, fő versformája a hosszú, rímtelen sor lett. Sokak szerint legjobb műve A Menny és a Pokol Házassága, a gondolati összhang és humora miatt.
1793 és 1800 között keletkeztek az úgynevezett Próféciák (Amerika, Európa, Albion leányainak látomásai, Urizen könyve, Ahania könyve, Los éneke), amelyek széles, szabad ritmusokban saját mitológiáját mondják el: a kozmoszban, a történelemben, az emberi lélekben vívnak hősi csatát az értelem, a képzelet, a lázadás erői. Blake elvet minden dogmatikus kényszert, merev hittételt, lázad a konvencionális erkölcs ellen, hitet tesz a szabad szerelem mellett. (Ő maga harmonikus és puritán házasságban élt, idegen volt tőle mindenfajta kicsapongás.)
Az 1800-as évek elején egy garázda katona felségsértéssel vádolta meg, de a bíróság végül felmentette. 1804-ben fejezte be nagyszabású művét Vala, avagy a négy Zoa címmel, amelyben az élet négy alapvető energiájának küzdelmét írja le bonyolult mitológiai keretben. Az 1803 és 1820 közötti nyomorúságos időszakban nehezen tudott munkát szerezni, 1809-ben rendezett kiállítása teljes kudarc volt. Ekkor született két, nagy erejű epikai műve, a Milton, amelyben saját megvilágosodását írta le, és a Jeruzsálem, amely végső objektív látomása a mindenségben ható erőkről. 1820 után élete jobbra fordult, bőkezű patrónusra talált, s egy kisebb művészcsoport is alakult körülötte. Ekkor már inkább csak a festészetnek szentelte idejét, elkészült a Jób könyve ihlette akvarellsorozata, majd Dante Isteni színjátékát illusztrálta.
Betegen is ezen dolgozott, amikor 1827. augusztus 12-én meghalt. Jeltelen sírba temették a Bunhill Fieldsben.
