1403 körül született Kruje várában. Apja Közép-Albánia ura volt, aki megpróbált ellenállni a török terjeszkedésnek, de be kellett hódolnia, s fiait túszként a Portára kellett küldenie. A kilencéves Györgyöt ettől kezdve mohamedánnak nevelték, elvégezte az edirnei katonai iskolát. A hadjáratokban annyira kitűnt, hogy megkapta a tábornoki rangot és az Arnavutlu Iszkender Bej (Sándor bég, az albán) nevet, utalásként a makedón Nagy Sándorra. Neki mégis hiányzott hazája, s apjának és testvéreinek halála után, az 1443-as nisi csatából 300 katonájával Albániába szökött, ahol hamisított szultáni paranccsal elfoglalta Kruje várát. A vár fokára felhúzatta a később albán nemzeti jelképpé váló, vörös alapon kétfejű sast ábrázoló zászlóját, s megtagadta a szultánt és a prófétát.
1443 végén fejedelemmé kiáltatta ki magát és katonai szövetségbe kovácsolta a harcias, ám széthúzó albán nemzetségfőket. Erősségeket emeltetett, s mintegy 20 ezer fős, mozgékony sereget szervezett, amely gerillataktikával küzdött a többszörös túlerőben lévő törökök ellen. Az első büntető hadjárat megfutamítása után tárgyalásokat kezdett Hunyadi Jánossal, ám a vesztes várnai csata meghiúsította az együttműködést. A magára maradt Szkander bég három évig hadakozott, majd 1447-ben békét kötött a szultánnal.
Az 1448-as második rigómezei csatában a szerbek árulása miatt nem tudott Hunyadi segítségére sietni, aki így döntő vereséget szenvedett. Murád 1450-ben személyesen indult Szkander bég ellen, de hasztalanul ostromolta Kruja várát, s végül 20 ezer halottat hátrahagyva kellett visszavonulnia. A következő években némileg enyhült a szorítás: Murád meghalt, fia, II. Mehmed pedig a bizánci birodalom utolsó maradványainak meghódításával volt elfoglalva. A török csak 1455-ben fordult ismét a Balkán ellen, s az időközben megházasodott Kasztrióta ekkor szenvedte el legsúlyosabb vereségét, mert az utódlás esélyét elvesztő nagybátyja harc közben átállt a törökhöz. Az albánok a következő három évben öt csatában diadalmaskodtak és végül 1461-ben újabb békét kötöttek, amelyben a szultán Kasztrióta Györgyöt "Albánia királyának" ismerte el. Szkander bég ezután a trónbitorlók által szorongatott I. Alfonz nápolyi király segítségére sietett, s szolgálataiért hercegi címet kapott. A keresztény hatalmak ünnepelték a pogány elleni harc hősét, aki azonban csak szép szavakkal, de lényegi segítség nélkül tért haza.
A harcok öt év után újultak fel, a Mehmed szultán által vezetett török hadak 1466-ban és a következő évben is sikertelenül próbálták bevenni Kruja várát. A harcok közben Kasztrióta György maláriát kapott és 1468. január 17-én Lezha melletti táborában meghalt. Az általa létrehozott liga szétesett, 1478-ban elesett Kruja, s Albánia négy és fél évszázadra török uralom alá került. Kasztrióta fia számos albán harcossal együtt Nápolyban telepedett le.
Szkander bég Albánia nemzeti hőse, a nemzeti büszkeség forrása és megtestesítője, az országban és az albán többségű Koszovóban is számtalan szobor, emlékmű hirdeti dicsőségét.
