Az ő korai halálát követően szigorú és kemény akaratú édesanyja egyedül nevelte Imrét és négy testvérét. A kisfiúkorától fogva tüdőbajjal, köszvénnyel és szívbetegséggel küszködő fiú magánúton tanult, vizsgáit a piaristák váci gimnáziumában tette le, több nyelvet sajátított el és betekintést nyert a klasszikus és a modern irodalom világába.
1837-től a pesti egyetemen filozófiát, majd jogot hallgatott. Ekkor már verselgetett, 1840-ben Lantvirágok címmel kötete is megjelent, korai szentimentális líráján Kölcsey hatása érezhető. A negyvenes években írta a Csák végnapjai, a Férfi és nő, a Csak tréfa című drámákat, a Csák végnapjai akadémiai dicséretben is részesült. Tanulmányait befejezve Nógrád megyében aljegyzőséget vállalt, 1842-ben ügyvédi vizsgát tett, de betegsége miatt egy évvel később lemondott az aljegyzői tisztségről. Néhány ifjúkori fellobbanást követően megismerkedett Fráter Erzsébettel, egy bihari nemesi család szabad szellemű és szabados viselkedésű lányával, akit anyja akarata ellenére vett el 1845-ben. Az anyós és menye közt feszülő feloldhatatlan ellentét, a sorozatos otthoni problémák elől Madách az írásba menekült.
Madách 1848 júliusában jelentkezett a nemzetőrségbe, a harcokban rossz egészségi állapota miatt nem vehetett részt. 1852-ben Kossuth személyi titkárának rejtegetése miatt letartóztatták, s Pozsonyban, majd a pesti Újépületben raboskodott. 1853-as szabadulása után házassága megromlott, s 1854. július 25-én közös megegyezéssel aláírták elváltak. Madách ezt követően három gyermekükkel visszaköltözött anyjához, Sztregovára. Ezután irodalommal foglalkozott, ekkoriban született a Bach-rendszert gúnyoló szatíra, A civilizátor, és kezdte el Mózes című drámáját. 1861-ben visszatért a közéletbe: országgyűlési képviselő lett.
1859. február 17-én kezdte írni élete fő művét, a hírnevet és Arany János barátságát magával hozó Az ember tragédiája című drámát, amelyet 1860. március 20-án már be is fejezett. A kéziratot Arany Jánosnak küldte el, aki az általa itt-ott túl nyersnek érzett szöveg 4140 sorából ezer sort javított. A nyelvi és verselési javításokat figyelembe véve a mű első kiadása 1862. január 16-án látott napvilágot, s már saját korában óriási népszerűségre tett szert. Szerzője az ember és az emberiség sorsának alakulására és magyarázatára tett kísérletet 15 színben, Ádám és Éva alakja köré fonva a történelmet. A Tragédia a magyar irodalom legnehezebben értelmezhető alkotásai közé tartozik, eszmeiségének egyetemessége és gazdagsága sokféle értelmezési lehetőséget kínál.
Az írót beválasztották a Kisfaludy Társaságba, 1863-tól a Magyar Tudományos Akadémia tagja volt, főműve bemutatását azonban már nem élhette meg, 1864. október 5-én hunyt el Alsósztregován.
Az ember tragédiáját először 1883. szeptember 21-én vitte színre a Nemzeti Színház Paulay Ede rendezésében, a darab 1500. előadására 2000. április 7-én került sor. A Duna partján felépült új Nemzeti Színház 2002. március 15-én szintén Az ember tragédiája díszbemutatójával nyitotta meg kapuit.
