A Mississippiben töltött gyermekévek után a patinás West Point katonai akadémia hallgatója lett, 1828-ban alhadnagyi rangban, az Egyesült Államok hadseregének katonájaként hagyta el az intézmény falait. Négy kemény éven át az indián határvidéken teljesített szolgálatot, a gyalogsági ezred katonájaként részt vett az indiánoknak ígért földeket ostromló bányászok elzavarásában.1835-ben feleségül vette ezredparancsnoka, Zachary Taylor (későbbi elnök) lányát, a házasságért még a hadsereget is elhagyta. A frigy azonban tragikus véget ért, miután felesége az esküvő után három hónappal meghalt maláriában. Davis ültetvényére visszavonulva élt nyolc éven át, majd 1844-ben képviselővé választották. Egy évre rá újra megnősült, s egyenruháját is újra elővette: a Mexikói háborúban egy önkéntes lövészezredet vezetett.

A politika világába visszatérve szenátorrá választották, elindult a kormányzóválasztáson, majd Franklin Pierce elnök mellett hadügyminiszter lett. Az Észak és Dél között az új államok felvételével egyre feszültebbé váló viszony enyhítésére igyekezett kompromisszumos megoldásokat találni. Lincoln elnökké választása után visszatért Mississippibe, ahol először a milícia tábornokává nevezték ki, majd 1861-ben hat évre őt választották az unióból kiváló déli államok, a Konföderáció elnökének.

Praktikus okokból ellenezte a fegyveres harcok megindítását, később azonban ő volt az, aki nem akarta látni a Dél vesztét, így lépései hozzájárultak a polgárháború elhúzódásához. Öt nappal azután, hogy a konföderáció feloszlatta magát, 1865 május 10-én elfogták, két éven át a Fort Monroe "vendégszeretetét" élvezte. Fogságának sanyarú körülményei még az északiak körében is visszatetszést keltettek.

1867-ben szabadlábra helyezték, óvadékát közéleti személyek - Északról és Délről egyaránt - adták össze. Az ellene árulás vádjával megindított per végül 1869-ben ért véget, nem ítélték el. A szenátus ugyanakkor egy alkotmánymódosítással megtiltotta, hogy a Konföderáció volt tisztségviselői az Egyesült Államokban bármilyen választott hivatalt betöltsenek, így a politikába már nem volt visszaút számára. Ültetvényét eladta egykori rabszolgájának, ő maga pedig emlékiratai megírásának szentelte idejét. 1889. december 6-án, New Orleansban halt meg, a koporsóját szállító vonat végighaladt a valamikori Konföderáción, emberek ezrei búcsúztatták. Richmondban, a Konföderáció egykori székhelyén temették el.