Lakást bérelt Manhattanben, nevét Andy Warholra változtatta, haját ezüstös színűre festette.
Kezdetben reklámgrafikából élt, de tervezett színházi díszleteket, könyvjelzőket, üdvözlőlapokat, sőt női cipőket is. 1952-ben rendezte első kiállítását azokból a rajzaiból, amelyeket Truman Capote novelláihoz készített.

A hatvanas évek elején kezdett festeni, első sikereit a népszerű képregények, hirdetések formai megoldásainak felhasználásával aratta (Dick Tracy, Popeye, Superman, a Coca-Colás üveg). 1962-ben megfestette a dollár bankjegyet, egy revolvert és híres Campbell-leveskonzerv-sorozatát. Képein a hagyományos festékek mellett cipőfényesítő kenőcsöt és tojást is felhasznált.

Selyemszitanyomásos technikával készítette híres szerigráfiáit Marilyn Monroe-ról, Jackie Kennedyről, Mick Jaggerről, Elvis Presley-ről, Mao Ce-tungról és Leninről.

Manhattanben 1963-ban megalapította stúdióját, amelyet Factorynak (gyár) nevezett el - kétségkívül a tömegkultúrára utalva. A Factory a társasági élet központja lett, zenével, tánccal fűszerezett kiállításai - a happeningek - a képzőművészet új útjait nyitották meg. Ebben az időben kezdett komolyan foglalkozni a filmezéssel is, 1969-ben Interview címmel havonta megjelenő filmes folyóiratot indított el.

Filmjei a New York-i underground klasszikusai lettek, ő maga a műfaj kulcsfigurájává vált. Egyik filmjében az Empire State Buildinget nézette órákig, ugyanazon kameraállásból, egy másikban nyolc óra hosszat filmezett egy meztelen alvó embert, különböző beállításokban.

Evés című filmjének főszereplője egy teljes óráig evett egyetlen gombát. Az Empire olyannyira nézhetetlennek bizonyult, hogy még maga Warhol sem volt képes végignézni, elvi jelentősége azonban szakértők szerint a strukturális filmművészet szempontjából vitathatatlan.

Rendezője elindítója volt annak a filmes irányzatnak, amely érzelmek nélkül csak a felszínt mutatja meg. 1968 júniusában Valerie Solanas, egyik filmjének szereplője háromszor mellbe lőtte Warholt. A súlyosan sebesült művész soha nem épült fel teljesen a balesetből. Kezelése idején asszisztense, Paul Morrissey vette át a rendezői feladatokat, s ez így maradt Warhol lábadozása után is. A Morrissey által rendezett filmek már a hagyományos filmtechnikára épültek, és jobban megfeleltek a közönségigényeknek.

1970 és 1986 között Andy Warhol a popkultúra legismertebb, legkörülrajongottabb alakja, a pop-art koronázatlan királya volt. Az amerikai álom megtestesítőjét látták benne, akinek művészete jelentősen befolyásolta a XX. század látásmódját, értékszemléletét.Warhol 1987. február 22-én orvosi műhiba következtében, egy rutin epehólyag-műtétbe halt bele.