Artistának készült, színi tanulmányokat végzett, de a világot jelentő deszkákat hamar felcserélte egy barna pianínóra, amely mögött aztán egész életét töltötte; előbb a Dohány utcai Kulacs vendéglőben, majd az Akácfa utcai Kispipában.

Az apró termetű, jó humorú "kis Seress" nem volt férfiszépség, mégis az akkori Pest egyik legszebb asszonyát vette el; Helénke miatta hagyta el gazdag katonatiszt férjét. Seress énekelni sem tudott igazán, rekedtes hangján inkább elmondta dalait, miközben jobb kezével zongorázott. A ballal ugyanis nem tudott játszani, és a zongora tetején heverő kottákat sem tudta olvasni. A korabeli Pest egyszemélyes intézményének kedvéért olyan hírességek ültek be az említett vendéglőkbe, mint a perzsa sah és felesége, a walesi herceg, Arthur Rubinstein, Arturo Toscanini, Benjamino Gigli, Spencer Tracy, John Steinbeck, Otto Klemperer.

Világhíressé az 1936 körül keletkezett Szomorú vasárnap című dalával vált, amelyet Jávor László versére írt. A giccsbe hajló sanzonnak a legenda szerint különös, mágikus hatása van, hallgatója olyan mély depresszióba süllyed, hogy öngyilkos lesz. Állítólag egy ideig pontos statisztikát is vezettek arról, hányan dobták el önkezükkel életüket a dal hallatán.

1944-ben munkaszolgálatra vitték, hazatérése után ott folytatta, ahol abbahagyta - a Kulacsban. Pedig ekkor már gazdag ember volt, azzá tette a Szomorú vasárnap, vagy ahogy mindenütt ismerik, a Gloomy Sunday. Szerzeményét az egész világon játszották, repertoárján tartotta többek között Louis Armstrong, Bing Crosby, Paul Robeson, Ray Charles, Maurice Chevalier, Josephine Baker. A Seresst megillető jogdíjak szépen halmozódtak az Irving Trust bankháznál, végül mintegy 360 ezer dollárja gyűlt össze. Seressnek azonban saját bevallása szerint hosszában is tériszonya volt, a VII. kerület határát sem tudta átlépni, nem hogy elutazzék jogos járandóságát felvenni.

Az ötvenes évek elején "munkahelyet" váltott, ettől kezdve haláláig a Kispipában szórakoztatta a nagyérdeműt. Nem is maradt más választása, mivel a Rákosi-korszak kultúrpolitikája túlzottan dekadensnek ítélte, és indexre tette dalait. A hatvanas évek elejétől egyre jobban érzékelte, hogy az ő egyszerű, sallangmentes előadásmódja egy letűnt világot idéz, és nem tud megfelelni a megváltozott zenei ízlésnek. 1968. január 11-én az egyre mélyebb depresszióval küzdő Seress kiugrott lakásuk ablakából. (Egyes legendák szerint azonban csak a redőnyt akarta megjavítani, és ekkor szédült ki az ablakból.)

A Szomorú vasárnapon kívül számos más sláger is az övé (Fizetek főúr, Szeressük egymást gyerekek, Én úgy szeretek részeg lenni...), magyar nótákat is komponált (Gyere Bodri kutyám). Írt operettet, és két kisregényt is. Emlékkönyvébe Otto Klemperer csak annyit jegyzett bele: "Nem muzsikus - csak zseni".