1440. február 22-én született, négy hónappal apja, az első Habsburg-házi király, Albert halála után. Ekkor már a lengyel Ulászlót választották királlyá, ám a fia örökösödési jogához ragaszkodó özvegy királyné ellopatta a Szent Koronát (amelynek ekkor görbült el a keresztje) és királlyá koronáztatta a csecsemőt. Ezt a rendek néhány héttel később érvénytelenítették és a Szent István-fej ereklyetartójáról levett koronával Ulászlót koronázták meg. Erzsébet ezután fiát és a koronát III. Frigyes német-római császárra bízta.
Ulászló 1444-ben elesett a várnai csatában, s Lászlót választották királlyá. Mivel Frigyes nem adta ki sem őt, sem a koronát, a magyar és cseh rendek 1452-ben fegyverrel szabadították ki a fogoly gyermekkirályt. A gyenge és befolyásolható László Cillei Ulrik gróf hatása alá került, s addig példátlan módon Bécsbe hívta össze azt az országgyűlést, ahol 1453. január 1-jén koronázás nélkül elismerték királynak. Az addigi kormányzó Hunyadi János tisztsége formálisan megszűnt, de főkapitányként továbbra is ő maradt Magyarország tényleges ura. Lászlót ugyanis októberben cseh királlyá is koronázták, de ettől kezdve Prágában Pogyebrád György felügyelete alatt élt. Magyar királyként semmit sem tett a török veszedelem ellen, az országba is csak 1455-ben látogatott először.
Hunyadi 1456. augusztus 11-én bekövetkezett halála után László Cillei Ulrikot tette meg főkapitánynak. Hunyadi nagyobbik fia, László ígéretet tett Nándorfehérvár átadására, de az ide érkező királyt foglyul ejtette, majd Cilleit egy szóváltás után megölte. A rémült és kiszolgáltatott V. László Hunyadit nevezte ki főkapitánnyá, s megesküdött, hogy Cillei halálát nem bosszulja meg. Esküjét azonban megszegte: a megerősített Budára rendelt Hunyadi Lászlót, Mátyást és pártjuk vezetőit 1457. márciusában elfogatta és Lászlót le is fejeztette.
A kivégzést követő felháborodás elől 1457 júniusában Prágába menekült és magával vitte Mátyást is. A tizenhét éves király menyasszonya, a francia Margit hercegnő fogadására készült, amikor megbetegedett és 36 órai görcsös vonaglás után meghalt. Történt mindez 1457. november 23-án, épp annak az eskünek az első évfordulóján, amikor megígérte Hunyadi László mentességét. A közvélemény Isten bubópestis vagy szifilisz képében jelentkező büntetéséről beszélt, a legelterjedtebb vélekedés szerint azonban Pogyebrád György mérgeztette meg, hogy helyébe léphessen. Nemrégiben aztán kiemelték és megvizsgálták a prágai Szent Vitus székesegyházban eltemetett csontvázat, s arra az eredményre jutottak: V. Lászlót nem megmérgezték, hanem leukémiához hasonló rákos megbetegedésben halt meg. A szaknyelven blasztomatózisnak nevezett betegség sajátossága, hogy áldozata teljesen egészségesnek tűnik, de az első tünetek fellépte után 1-2 napon belül meghal.
