Kacérkodott az újságírással, volt eladó egy ruhaboltban, de végül a színészetet választotta hivatásául. Reklámokat vállalt és modellkedés után tévésorozatok következtek, majd az Ismét szerelem című, méltán elfeledett vígjátékban mutatkozhatott be a filmvásznon. Ezután még hosszú és kemény utat kellett bejárnia, amíg már nem szépségéért, hanem tehetségéért méltányolták.
A kiugrást 1983-ban Brian De Palma A sebhelyesarcú című filmje hozta meg, ezután az Eastwicki boszorkányokban - ötgyerekes özvegy családanyaként - boszorkánykodott barátnőivel az ördögi Jack Nicholsonnal szemben. Egyik legemlékezetesebb alakítását a Veszedelmes viszonyokban nyújtotta a cselszövő nőcsábász Valmont gróf tragikus áldozataként (a siker egyik titka az volt, hogy John Malkovich-csal a filmvásznon kívül is liasonba került). Alakításáért 1988-ban először jelölték Oscar-díjra a legjobb mellékszereplő kategóriában.

A következő évben ismét a jelöltek között volt, az Azok a csodálatos Baker fiúk című romantikus drámában a bárzongorista Bridges testvérpár oldalán, mutatós énekesnőként búgott a mikrofonba (saját hangján). Énekesi szenvedélyének hódolhatott a Grease 2-ben, az Egyiptom hercege című rajzfilmben és a Hajlakkban, s két zenei klippben is feltűnt. 1989-1994 között minden évben Golden Globe-díjra jelölték, a díjat a Baker-fiúkért kapta meg.

A sokoldalú Pfeiffer volt már dekoratív maffiafeleség szatírikus gengszterfilmben (Keresztanya), slampos, keserű pincérnő Al Pacino oldalán (Krumplirózsa), az özvegy Jacqueline Kennedyért rajongó amerikai háztartásbeli (A szeretet földje, ezért kapta harmadik Oscar-jelölését), a haditengerészettől elbúcsúzott külvárosi tanárnő (Veszélyes kölykök), s macskanő a Batman visszatérben, szerepelt Martin Scorsese Az ártatlanság című kosztümös történelmi filmjében. A Farkas című horrorban Jack Nicholsonnal, a Szép kis nap című filmben magányos szülőként George Clooney-val keveredett szerelembe, Robert Redford mellett rámenős újságíró volt A hírek szerelmeseiben, majd a visszamaradott Sean Penn kirendelt védőügyvédje (Nevem Sam). Tavaly három közönségcsalogató filmben is főszerepet osztottak rá - a Hajlakk a rock and roll fénykorában játszódik, az Anyád lehetnék című vígjátékban egy idősödő nő bőrében romantizál, míg a Csillagporban az örök ifjúságot kereső boszorkányt játssza.

Michelle Pfeiffer 1981-ben férjhez ment Peter Horton nevű kollégájához, akitől karrierje csúcsán, 1988-ban vált el. 1993-ban egy kislányt adoptált, és még abban az évben újra házasságot kötött, ezúttal David Kelly producerrel, akitől kisfia született. A színésznő kedvenc színe a kék, a filmek közül az Óz, édességek közül a vanília fagylalt, s bár ruhatárában sorakoznak Armani-kosztümök is, a mindennapokban legszívesebben farmert és kardigánt hord. A ma is rendkívüli dekoratív színésznő tavaly kapott csillagot a hollywoodi hírességek sétányán.